Информация об аллергии и иммунитете
   Главная     Заболевания     Форум     Фотоальбом     Статьи     Личный кабинет     Поиск
Справочник
Выберите категорию, чтобы добавить статью  |  Поиск

Автор Аллерголог
Дата Вс Авг 08, 2010 15:24 Просмотров 8419
Описание Колхир П.В., Смолкин Ю.С., 2010
Категория Астма
Тип Для специалистов

Фенотипы астмы
Фенотипы астмы.


Колхир П.В., Смолкин Ю.С.
Kolkhir P.V., Smolkin Y.S.

Научно-Клинический Консультативный Центр Аллергологии и Иммунологии.
Scientific and Clinical Advisory Center for Allergy and Immunology.






Астма – гетерогенное заболевание со многими фенотипами. Идентификация специфических субфенотипов астмы поможет нашему пониманию патофизиологии и ответу на терапию и приведет к лучшему выбору как существующего, так и будущего противоастматического лечения в каждом конкретном случае. По данным исследований применение кластерного анализа у пациентов с тяжелой астмой привело к обнаружению четырех различных клинических фенотипов заболевания: двух с эозинофильным воспалением дыхательных путей и двух – без такого воспаления. У пациентов с эозинофильным воспалением подсчет эозинофилов в мокроте может иметь высокую диагностическую и терапевтическую важность. Молекулярное фенотипирование с использованием генных чипов у пациентов с астмой, получающих только β2-агонист короткого действия, привело к выделению двух различных подгрупп больных (Th2-высокой и Th2-низкой), основанных на экспрессии генов Th2 цитокинов (IL-5, IL-13) и Th2-кодирующих генов. Назначение анти-IL-5 терапии у пациентов с доказанным эозинофильным дыхательным воспалением и частыми обострениями астмы позволило выражено снизить частоту обострений заболевания, но не повлияло на каждодневные симптомы. В свою очередь было отмечено, что терапия антибиотиками из группы макролидов пациентов с неэозинофильной астмой и с нейтрофильным воспалением дыхательных путей привела к выраженному снижению количества нейтрофилов в мокроте и концентрации IL-8, а также улучшению качества жизни.

Ключевые слова: астма, анти-IL-5, кластерный анализ, генные чипы, фенотип

Summary.
Asthma - a heterogeneous disease with many phenotypes. Identification of specific subphenotypes of asthma will help our understanding of pathophysiology and response to therapy and result in better selection of both existing and future antasthmatic treatment in each case. According to research the use of cluster analysis in patients with severe asthma has led to the discovery of four different clinical phenotypes of the disease: two with eosinophilic inflammation of the airways and the two - without such inflammation. Eosinophil count in sputum in patients with eosinophilic inflammation may have high diagnostic and therapeutic importance. Molecular phenotyping using gene arrays in patients with asthma receiving only short-acting β2-agonist allowed to distinguish two different subgroups of patients (Th2-high and Th2-low) based on gene expression Th2 cytokines (IL-5 , IL-13) and Th2-coding genes. The appointment of anti-IL-5 therapy in patients with proven respiratory eosinophilic inflammation and frequent exacerbations of asthma allowed to reduce the frequency of exacerbations of the disease, but did not affect the daily symptoms. In turn, it was observed that treatment with antibiotics from the macrolide group of patients with non-eosinophilic asthma and neutrophilic inflammation of the airways has led to marked reduction in the number of neutrophils in sputum and the concentration of IL-8, as well as improve the quality of life.

Key words: asthma, аnti-IL-5, cluster analysis, gene arrays, phenotype





1. Введение.

Астма - это гетерогенное заболевание, подходы к диагностике и терапии которого зависят от многих факторов: возраста пациента, спектра симптомов, ответа на лечение, провоцирующих факторов, а также выраженности и типа воспаления дыхательных путей.

Анализ важности этих факторов и их влияния на клинические проявления астмы привел к выделению нескольких различных фенотипов заболевания. Тем не менее, ранее эти подходы были субъективны и основаны только на собственном опыте ученого/специалиста. И только в недавних исследованиях для определения фенотипов заболевания стали применять молекулярные и статистические методы.

В исследованиях стараются найти связь между фенотипом, генотипом, механизмом заболевания и ответом на терапию, что в дальнейшем поможет правильному выбору лекарственных средств в зависимости от варианта заболевания и типа воспаления дыхательных путей.

2. Многомерное и молекулярное фенотипирование.

По данным международных рекомендаций (например, GINA, Global Initiative for Asthma) существует несколько классификаций астмы: по причине (аллергическая, неаллергическая, профессиональная), по патологии (эозинофильная, неэозинофильная), по тяжести и по контролю [1, 2].

Green R.H. et al. [3] предложили более интегрированную классификацию астмы с учетом многомерных параметров.

Ученые провели кластерный анализ (метод многомерной статистики) в трех группах пациентов: первая группа (n=187) - пациенты, наблюдавшиеся у врачей первичного звена и страдающие астмой легкой и средней степени тяжести; вторая группа (n=184) - пациенты с тяжелой рефрактерной астмой, наблюдающиеся у врачей-специалистов вторичного звена (аллергологов и пульмонологов); третья группа (n=68 ) – пациенты с астмой различной степени тяжести, которым проводилась терапия для уменьшения частоты обострений заболевания с учетом количества эозинофилов в мокроте [3].

Результаты исследования представлены на рис. 1.

У пациентов из первой группы определены три различных кластера (группы и подгруппы элементов, характеризуемые общими свойствами).

Первый кластер описывал подгруппу с ранним началом атопической астмы, наличием симптомов заболевания и эозинофильным воспалением дыхательных путей. У таких пациентов, в отличие от других подгрупп, наблюдавшихся у врачей первичного звена, выявлено большое число госпитализаций и обострений астмы, требующих приема глюкокортикостероидов (ГКС) перорально.

Второй кластер описывал подгруппу пациентов, страдающих ожирением, с преобладанием больных женского пола, наличием выраженных симптомов астмы и отсутствием эозинофильного воспаления дыхательных путей.

Третий кластер включал подгруппу пациентов с незначительными симптомами астмы, низкой частотой обострений заболевания. Возможно, что у части таких пациентов диагноз астмы был поставлен неправомерно. Этот кластер был обозначен как «доброкачественная астма».

Во второй группе пациентов с тяжелой астмой, наблюдающихся у узких специалистов, было выделено 4 кластера (рис. 1). Два из них оказались сходны с определенными ранее в первой группе: кластер «раннего начала астмы» и кластер «неэозинофильной астмы у пациентов с ожирением». Главное различие между пациентами в этих кластерах (пациенты первичного звена против пациентов, наблюдающихся у узких специалистов) в том, что пациенты, наблюдающиеся у врачей вторичного звена, имели более тяжелые объективные маркеры заболевания.

Два других кластера во второй группе пациентов оказались специфичны только для тяжелого заболевания. К одному из этих кластеров относилась подгруппа пациентов с рефрактерным эозинофильным заболеванием с рецидивирующими обострениями, но с относительно небольшим количеством и выраженностью симптомов. У таких пациентов в дыхательных путях преобладало эозинофильное воспаление.

У пациентов с тяжелой астмой в подгруппе следующего из двух кластеров было отмечено раннее начало атопического заболевания с отсутствием эозинофильного воспаления, но с выраженными симптомами.

Рис. 1.(см. в оригинальной статье) Обзор всех фенотипов астмы, определенных с использованием кластерного анализа, у пациентов, наблюдающихся у врачей как первичного, так и вторичного звена [2, 3].


Идентификация описанных ранее кластеров является важным открытием в комплексном клиникопатологическом фенотипировании астмы. Это позволит подбирать адекватную терапию в зависимости от группы пациентов и поможет избежать применения высоких доз ГКС у пациентов, страдающих устойчивым к лечению этой группой препаратов заболеванием.

Green R.H. et al. показали, что при лечении ГКС с учетом содержания эозинофилов в мокроте, наблюдается 60% снижение частоты обострений тяжелой астмы и существенное уменьшение госпитализаций по этому поводу [4].

Также перспективным методом определения характера воспаления дыхательных путей является молекулярное фенотипирование с применением генных чипов (ДНК-чипов). Данный метод является важным инструментом оценки экспрессии генов в тканях, и он был использован для оценки экспрессии генетических профилей в дыхательных путях у пациентов с астмой. В ранних исследованиях Woodruff et al [5] выделили эпителиальные гены - периостин (POSTN), регулятор хлористых каналов 1 (CLCA1) и ингибитор серпин-пептидазы B2 (SERPINB2). Перечисленные гены являются специфическими для пациентов с астмой (в сопоставлении, как со здоровыми лицами, так и с курильщиками, страдающими средне-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких) и напрямую регулируются IL-13 in vitro. В последующих исследованиях авторы использовали экспрессию этих генов как суррогатный маркер IL-13–связанного воспаления дыхательных путей [6], что позволило разделить пациентов с астмой, получающих только β2-агонист короткого действия, на две различные подгруппы (Th2-высокую и Th2-низкую), основанные на экспрессии генов Th2 цитокинов (IL-5, IL-13) и Th2-кодирующих генов.

Ученые предположили, что данная информация может быть использована для дальнейшего определения подгрупп больных с астмой, которые отличаются друг от друга в зависимости от молекулярного механизма, лежащего в основе патологии дыхательных путей, и эти подгруппы будут представлять собой различные воспалительные, патологические и клинические фенотипы заболевания.

3. Подход к терапии астмы в зависимости от фенотипа заболевания.

Так как к настоящему времени стало ясно, что «не вся астма одинакова», очень важно, чтобы новые виды терапии этого заболевания применялись только у тех пациентов, у которых положительный клинический ответ на такую терапию более вероятен.
Наиболее перспективными в лечении эозинофильной астмы представляется применение анти-интерлейкиновых препаратов, а астмы, связанной с нейтрофильным воспалением дыхательных путей – использование антибиотиков из группы макролидов [16, 17].
Также наряду с ГКС важным остается использование анти-лейкотриеновых препаратов (монтелукаст, Сингуляр) , особенно у детей с легкой астмой [20].

4. Анти-интерлейкиновая терапия.

Результаты ранних исследований, в которых впервые применяли анти-интерлейкин-5 антитела (анти-IL-5) для лечения астмы, оказались разочаровывающими [7-10]. При этом необходимо учитывать, что данные исследования включали всех пациентов с первые выявленным заболеванием, как эозинофильным, так и неэозинофильным. В дальнейших исследованиях применение анти-IL-5 антител оказалось высокоэффективно при эозинофильном фенотипе заболевания и привело к снижению содержания эозинофилов в мокроте и крови, а также к уменьшению тканевого содержания эозинофилов на 60%, но не повлияло на симптомы заболевания и не привело к уменьшению выраженности бронхиальной гиперреактивности [13, 14].

Результаты исследований с применением анти-интерлейкиновых антител показали, что эозинофилы не играют большую роль в дневных симптомах астмы, вариабельности бронхиальной обструкции или гиперреактивности. Тем не менее, хорошо известно, что эозинофилы являются отличным биомаркером, позволяющим предположить у каких пациентов будет ответ на кортикостероиды [11, 12], а у каких пациентов существует повышенный риск обострений астмы. Измерение уровня эозинофилов в мокроте и крови также позволяет правильно подбирать ГКС-терапию для предотвращения обострений заболевания [11].

Таким образом, эозинофилы могут играть роль в патофизиологии тяжелых обострений заболевания, хотя результаты ранних анти-IL-5 исследований не позволяли полностью подтвердить это. Также маловероятно, что терапия новыми иммуномодуляторами, такими как анти-IL-5, влияющими на эозинофильное воспаление, будет эффективна при неэозинофильном варианте заболевания [1, 2].

Учитывая эту информацию, Haldar P. et al. [13] провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное-слепое исследование анти-IL-5 терапии (меполизумаб) у пациентов с тяжелой астмой, с доказанным эозинофильным воспалением дыхательных путей и, как минимум, двумя тяжелыми обострениями заболевания в течение предыдущего года. Первичной конечной точкой служило число тяжелых обострений заболевания после 12-месячной фазы лечения.

Авторы увидели выраженное снижение количества обострений астмы у пациентов, получающих анти-IL-5 терапию, в сопоставлении с группой плацебо. Также ученые отметили значительное улучшение значений по шкале качества жизни, предполагая тем самым, что обострения астмы имеют существенное влияние на качество жизни таких пациентов. Что интересно, в данном исследовании не было выявлено различий в функции легких, бронхиальной гиперреактивности или симптомах астмы между пациентами в группе, получавших лечение, и в контрольной группе. Также большой интерес вызвал тот факт, что лечение преднизолоном перорально в конце исследования приводило к улучшению функции легких и уменьшению симптомов, как в плацебо, так и в анти-IL-5 группах.

Такие данные позволяют предположить, что симптомы и легочная функция могут быть независимы от эозинофильного воспаления и их улучшение при лечении кортикостероидами протекает по другим механизмам. Кроме этого было отмечено, что у пациентов с эозинофильной астмой эозинофилы участвуют в патофизиологических механизмах обострений, но не в каждодневных симптомах заболевания [13].

Во втором небольшом исследовании эффекта от терапии меполизумабом [14] опять было продемонстрировано выраженное снижение количества обострений в анти-IL-5 группе и снижения потребности в терапии большими дозами кортикостероидов.

Так как анти-IL-5 терапия нацелена на снижение частоты обострений астмы, а не на уменьшение симптомов или улучшение легочной функции, то в дальнейших исследованиях будет интересно увидеть: приведет ли двойная анти-IL-5 и анти-IL-13 терапия к расширению спектра воздействия на клинические признаки у пациентов с Th2-связанной эозинофильной астмой?

5. Терапия макролидами.

Как показано на рис. 1 у части пациентов с тяжелой астмой заболевание носит неэозинофильный характер. Также известно, что в дыхательных путях у некоторых из таких пациентов обнаруживается нейтрофильное воспаление [15]. Используя стандартные клинические методы диагностики, такие как спирометрия и провокационные тесты, невозможно отличить эозинофильную астму от неэозинофильной. Пациенты с неэозинофильным заболеванием не отвечают клинически на ингаляционные кортикостероиды, а кортикостероиды, назначаемые перорально, не дают выраженного эффекта [11, 12].

С учетом этих данных большой интерес представляет применение антибиотиков из группы макролидов, так как они обладают анти-нейтрофильными свойствами [16].

Simpson et al. [17] провели рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование терапии кларитромицином 46 пациентов с тяжелой астмой в течение 8 недель. У пациентов в группе лечения было отмечено выраженное снижение количества нейтрофилов в мокроте и концентрации IL-8 и выраженное улучшение качества жизни. Когда результаты исследования были рассмотрены в подгруппах пациентов с эозинофильным и неэозинофильным заболеванием, эффект от терапии был выявлен практически только у пациентов из последней подгруппы. Эти данные подтверждают мнение, что анти-нейтрофильный подход к терапии может иметь большое значение при неэозинофильной астме и в свете этой проблемы с большим интересом ожидаются результаты дальнейших расширенных рандомизированных контролируемых исследований терапии макролидами при таком фенотипе заболевания.

6. Анти-лейкотриеновая терапия.

Анти-лейкотриеновые препараты (монтелукаст, Сингуляр, MSD) применяются с большим успехом уже длительное время и входят в клинические рекомендации по лечению бронхиальной астмы. У многих детей с легкой астмой монтелукаст может быть подходящим в качестве средства монотерапии для контроля заболевания, особенно
при сложностях с проведением ингаляционной терапии, наличии опасений системных эффектов лечения, при плохой приверженности к проводимому лечению или при преобладании в клинической картине астмы, вызванной физической нагрузкой [20].

Представляется перспективным дальнейшее изучение эффекта от терапии анти-лейкотриеновыми препаратами при различных фенотипах астмы, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с описанными ранее методами лечения.

7. Заключение.

Приведенные выше результаты исследований содержат важный сигнал о необходимости изучения и адекватного применения новых видов терапии астмы в зависимости от фенотипа заболевания.

Очевидна важность правильного выбора конечной точки в исследованиях, которая будет отвечать на терапию, и правильного выбора терапии для соответствующей группы пациентов. Например, при тяжелой астме IL-13 присутствует только у ~50% пациентов [18]. Лечение таких пациентов анти-IL-13, в то время как уже наблюдается снижение продукции интерлейкинов, обречено на неудачу.

Также существует распространенное мнение, что обратимость бронхиальной обструкции под действием бронходилататора более 12% является основным критерием в клинических исследованиях астмы. В исследовании эффективности меполизумаба обратимость обструкции была только 9%. Важно, что последующий анализ группы, получавшей лечение меполизумабом, показал, что у пациентов с наиболее выраженным эффектом от терапии ОФВ1-ответ на бронходилататор был менее 50 мл [19]. Поэтому, хотя обратимость является важным диагностическим маркером астмы, изолированное использование данного критерия для оценки терапии приведет к неэффективности лечения у специфической подгруппы пациентов.

Подводя итог, нужно отметить, что подходы, связанные с клиническим и молекулярным фенотипированием, описанные в данной статье и открывающие несколько различных субклинических фенотипов заболевания, протекающих по различным патофизиологическим механизмам, приведут к значительному прогрессу в нашем понимании патофизиологии астмы. Целью терапии является правильный выбор лекарственных средств для каждого из этих субфенотипов с учетом существующих и новых видов лечения.

В настоящее время неверно думать об астме, как о едином заболевании, при котором терапия будет одинакова для всех пациентов.

Список литературы и иллюстративный материал: см. в оригинальной статье в журнале Аллергология и Иммунология в Педиатрии, июнь 2010г или обращайтесь к авторам статьи
  
 Статистика 
:: Наиболее популярные :: Статьи с высоким рейтингом :: Послед. статьи ::
Быстрая навигация по Справочнику 

Вы не можете оставлять новые статьи в этой категории
Вы не можете редактировать свои статьи в этой категории
Вы не можете удалять свои статьи в этой категории
Вы не можете комментировать стати в этой категории
Вы не можете ставить рейтинг статьям в этой категории
Статьи не нуждаются в одобрении админом в этой категории
Редактирование статьи не нуждается в одобрении админом в этой категории


Запрещено пользоваться любым материалом сайта в виде копирования страниц или статей целиком без письменного согласия автора. При цитировании отдельных частей гиперссылка на сайт ALLERGYA.RU обязательна. Приведенная профессиональная информация не должна применяться для самодиагностики и самолечения.

вверх All content copyright Kolkhir P.V. 2008-2024 ALLERGYA.RU   КОНТАКТЫ