- L50.0 Крапивница
- L51 Эритема многоформная
-
L51.0 Небуллёзная эритема многоформная
-
L51.1 Буллёзная эритема многоформная.
-
L51.2 Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
-
L51.8 Другая эритема многоформная
-
L51.9 Эритема многоформная неуточнённая
-
T88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно применённое лекарственное средство
-
T78.3 Ангиоотек
-
L24 Контактный дерматит
Особенности
Нежелательные реакции на лекарства по определению ВОЗ – это реакции на лекарства (нежелательные лекарственные реакции, НЛР), к которым относят любую вредную и нежелательную для организма реакцию, возникающую в результате применения медицинского препарата, назначенного для лечения, диагностики и профилактики заболевания, что предсказывает дальнейший риск при повторном использовании данного лекарственного средства и требует проведения специфической терапии, изменения дозы ЛС или его отмены.
Лекарственная аллергия (ЛА) – это НЛР, развивающаяся по иммунологическим механизмам в результате гиперчувствительности организма пациента к лекарственному препарату.
Распространённость лекарственной аллергии, по данным различных исследований в нашей стране и за рубежом, колеблется от 1 до 30%.
Нежелательные реакции на лекарства (НЛР) отмечают примерно в 6,5% случаев всех госпитализаций, в 5-10% из них непереносимость лекарственных средств обусловлена развитием истинных аллергических реакций. НЛР могут влиять на качество жизни, приводить к задержке лечения, ненужным исследованиям и даже смерти.
Летальный исход при лекарственной аллергии в основном связан с развитием анафилактического шока (частота летальных исходов колеблется от менее чем 1 до 4–6% случаев шока) и синдрома Лайелла (около 50% случаев заболевания заканчивается летально).
Внимание! Большинство реакций на ЛС не являются аллергическими и возникают из-за токсического эффекта (передозировка или сниженное выведение из организма), побочных эффектов или из-за межлекарственного взаимодействия. Также 1/3 всех НЛР, возникающих у пациентов, могут быть или аллергического характера или имитировать аллергическую реакцию (псевдоаллергические реакции, которые протекают по неиммунному механизму).
Многие лекарственные препараты имеют простую структуру и низкую молекулярную массу (<1 кДа) и, к счастью, большинство из них не являются лекарственными аллергенами. Аллергенные свойства ЛС зависят от его химического строения. По мере увеличения молекулярной массы и сложности молекулы способность индуцировать иммунный ответ возрастает.
НЛР делятся на реакции, которые могут возникнуть у любого человека, в т.ч. при приеме ЛС в терапевтической дозе (тип А) и реакции, которые развиваются только у предрасположенных пациентов (тип В) (табл. 3).
Большинство НЛР относятся к типу А, реакции типа В встречаются реже и составляют 10-15% от всех НЛР
Неаллергические реакции на препараты могут быть связаны с:
- активацией тучных клеток метаболитами ЛС;
- активацией системы комплемента по классическому и/или альтернативному пути и образованием анафилотоксинов;
- ингибированием циклооксигеназы и образованием лейкотриенов (характерно для НПВП и аспирина);
- идиосинкразией у пациентов с генетически обусловленными метаболическими или энзиматическими дефектами;
- непереносимостью препарата;
- передозировкой;
- межлекарственными взаимодействиями;
- побочными эффектами.
Псевдоаллергические и анафилактоидные реакции обусловлены прямым высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов без предшествующего периода сенсибилизации и наличия специфических IgE. Некоторые ЛС способны индуцировать как аллергические, так и псевдоаллергические реакции.
Характерные симптомы и жалобы зависят от проявления заболевания. Подробный сбор анамнеза (с описанием всех реакций по каждому «подозреваемому» препарату) необходим для правильного определения реакции, вызванной ЛС, и должен включать описание химической структуры ЛС, принятой дозы, продолжительность курсового приема и клиническую характеристику реакции (табл. 4). Это позволит предположить иммунологический механизм реакции, а также направление и план обследования.
Подробный сбор анамнеза особенно важен у пациентов, принимающих несколько ЛС.
НЛР могут развиваться через несколько лет от начала приема препарата, а в некоторых случаях – через несколько дней после его отмены.
В большинстве случаев для развития истинной ЛА необходимо наличие сенсибилизации после предыдущего применения в терапевтической дозе того же ЛС или препарата с перекрестно-реагирующим составом. У некоторых пациентов информация о предыдущем использовании «подозреваемого» ЛС в анамнезе может отсутствовать.
Аллергические НЛР уменьшаются/исчезают спустя несколько дней после отмены препарата (обычно через 3-5 дней), но появляются снова при повторном использовании ЛС.
В отличие от истинной ЛА, в процессе формирования псевдоаллергических реакций на медикаменты отсутствует период сенсибилизации. Поэтому такие реакции могут развиваться у пациентов, не имевших ранее контакта с данным ЛС.
Аллергические реакции на медикаменты могут быть системными или с преимущественным поражением отдельных органов и тканей. Необходимо выяснить наличие у больного сыпи, ангионевротического отёка, зуда. При лекарственной аллергии часто отмечают экзантемы (до 75% всех высыпаний при приеме ЛС), волдыри; возможны также буллы, геморрагии и другие виды сыпи.
Проявления реакций на лекарства
Кожные реакции – частое проявление НЛР. Нежелательные кожные реакции на ЛС отмечают у 2-3% госпитализированных пациентов. Предполагают, что 1 из 1000 госпитализированных пациентов имеет тяжёлые кожные реакции на медикаменты. В амбулаторной практике кожные реакции на ЛС развиваются гораздо чаще. Обычно это: крапивница, аллергический контактный дерматит (связан с местной повторяющейся аппликацией низкомолекулярных лекарственных средств – мазей или кремов), аллергический васкулит (реже), фиксированная эритема.
По рекомендациям Американской коллегии ревматологов аллергические васкулиты оцениваются по пяти основным критериям:
- возраст пациентов старше 16 лет;
- применение возможных «виновных» медикаментов, которое по времени связано с возникновением симптомов;
- пальпируемая геморрагическая сыпь;
- пятнисто-папулёзная сыпь;
- в биоптате кожи из зоны поражения вокруг артериол и венул обнаруживают нейтрофилы.
Наличие трёх и более критериев с высокой степенью достоверности указывает на аллергический васкулит. Также к характерным симптомам заболевания относят лихорадку, головную боль, артралгию, миалгию и абдоминальную боль.
Фиксированная эритема характеризуется остро возникающими эритематозными, иногда зудящими и отёчными бляшками с сероватым центром или буллами с последующим развитием хронической поствоспалительной тёмной пигментации.
Обычная локализация сыпи — губы, язык, лицо, конечности, наружные половые органы. Высыпания называются «фиксированными», т.к. они возникают на одних и тех же местах при повторном применении причинно-значимого ЛС. При прекращении приема ЛС реакция разрешается, оставляя десквамацию и гиперпигментацию. Причиной подобных высыпаний часто является прием сульфаниламидных препаратов (43,3% случаев) и НПВП (30,7% случаев).
Фотодерматиты делят на два вида: фототоксический и фотоаллергический. Фототоксический дерматит возникает более часто. Он обусловлен абсорбцией ультрафиолетовых лучей и видимого света причинно-значимым лекарством; при этом выделяется энергия и повреждаются клетки. Сыпь — типичный гигантский солнечный ожог, часто с пузырями.
Фотоаллергический дерматит протекает по иммунологическому механизму, при этом ультрафиолетовые лучи превращают лекарство в иммунологически активное соединение, которое затем клетки Лангерганса представляют лимфоцитам. Высыпания выглядят как распространённая экзема на участках тела, подверженных солнечному облучению: лицо, верхняя часть грудной клетки, тыльные поверхности рук. Большинство фотоаллергических реакций вызвано препаратами местного действия.
Системные реакции часто вызывают пенициллин, миорелаксанты, инсулин, НПВП, иАПФ, рентгеноконтрастные вещества и препараты крови. При парентеральном (инъекционном) введении вероятность тяжелой системной реакции, включая анафилаксию, возрастает.
Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — тяжёлая, острая, угрожающая жизни аллергическая реакция, для которой характерно буллезное поражение кожи и слизистых оболочек (напоминает ожог III степени). Эпидермальный некролиз охватывает более 10% кожи (эпидермис отслаивается в виде перчаток и носков; в результате образуются обширные цианотично-красные эрозированные, резко болезненные и кровоточащие при прикосновении поверхности, через которые пропотевает большое количество жидкости). В 90% случаев развиваются эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек в различных органах (глаза, органы ЖКТ, мочеполовой системы). На более поздних сроках в связи с утратой защитной функции кожи и слизистых оболочек присоединяются инфекционные осложнения.
Синдром Стивенса–Джонсона— наиболее тяжёлая форма буллёзной полиморфной экссудативной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечают поражение слизистых оболочек как минимум двух органов. Для синдрома характерно: артралгии, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта в виде пузырей, эрозий с белесоватым налётом или покрытых геморрагическими корками, поражение глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита с эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или роговицы, в половине случаев отмечают эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой системы.
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром. Заболевание развивается в любом возрасте и не зависимо от пола. Симптомы заболевания включают лихорадку, высыпания, артрит и плевроперикардит. Иногда наблюдается поражение почек, центральной нервной системы, анемия. Отмечают наличие в анамнезе данных о связи между применением ЛС и развитием симптомов заболевания. У 90% пациентов с нормальным уровнем комплемента выявляют АТ к 2-х спиральной ДНК (не всегда) и АНА (особенно АТ к гистонам). В большинстве случаев возникает спонтанное разрешение заболевания в течение 1–7 месяцев после прекращения применения причинного ЛС. Дифференциальную диагностику лекарственного волчаночного синдрома необходимо проводить с системной красной волчанкой. Лечение проводят в условиях специализированного стационара.
Респираторные реакции. Вовлечение респираторного тракта при анафилаксии, вызванной ЛС, может происходить вследствие бронхоконстрикции, отека гортани, приводящего к обструкции верхних дыхательных путей, или того и другого.
Другие реакции. Применение многих ЛС, например, противотуберкулезных препаратов, фенотиазинов, карбамазепина или индометацина, может приводить к развитию гепатита. В литературе описаны случаи иммуно-опосредованного гепатоцеллюлярного некроза при использовании метилдопы, аллопуринола, изониазида и солей золота.
Интерстициальная нефропатия может являться следствием применения β-лактамных антибиотиков, ингибиторов протонного насоса, сульфаниламидных препаратов и НПВП.
Гемолитическая анемия может развиваться при использовании пенициллина и метилдопы; тромбоцитопения – при применении гепарина, хинина, сульфаниламидных препаратов, тиазидов и солей золота; нейтропения – при лечении пенициллином, антиконвульсантами, тиоурацилом и солями золота.
К развитию лекарственного гиперчувствительного синдрома (drug hypersensitivity syndrome, DRESS, DHS) может приводить терапия антиконвульсантами, дапсоном, миноциклином, сульфасалазином и аллопуринолом. DRESS проявляется в виде тяжелой жизнеугрожающей реакции, сопровождающейся симптомами пирексии, лимфоаденопатии, гепатита, нефрита, ангиоотека и эозинофилией.
Группы препаратов, алгоритм диагностики и лечения
Антибиотики
Важные особенности:
- Между различными группами ЛС (например, между пенициллином, цефалоспоринами и карбапенемами) наблюдаются перекрестные реакции за счет сходства химической структуры. Частота перекрестных реакций на цефалоспорины при аллергии на пенициллин невысокая, поскольку ядра тех и других различны. Однако в некоторых случаях возможно развитие такой реакции из-за сходства боковых цепей лекарственных средств.
- Причиной фиксированной эритемы часто является прием сульфаниламидных препаратов (43,3% случаев).
- Пенициллин рассматривается как причина 75% случаев всех фатальных реакций на лекарства.
Торговые названия: см. табл. 5
Частота аллергических реакций: истинная аллергия возникает редко, несмотря на частые обращения к врачу-аллергологу по этому поводу; на пенициллины аллергия бывает чаще, чем на другие антибиотики.
Частота других реакций на антибиотики: достаточно часто, особенно диарея.
Диагностика:
- Аллергическая реакция: прик-тесты, внутрикожные тесты, определение специфических IgE, провокационные тесты, триптаза
- Неаллергическая реакция: редко возникает при повторном приеме антибиотика; общий анализ крови, по показаниям - С3, С4, СОЭ, СРБ, антинуклеарные антитела, АНЦА, печеночные ферменты, мочевина, гистология, рентгенография органов грудной клетки
- Отсроченная реакция: патч-тесты
- Анафилаксия, шок: триптаза в течение 1-2 часов, другие исследования по показаниям
Особенности диагностики:
- Отрицательных результатов кожного тестирования с пенициллином недостаточно для исключения возможной аллергии к другим β-лактамным антибиотикам. В этом случае необходимо проведение провокационных тестов с каждым ЛС.
- Многие пациенты с аллергией на цефалоспорины могут безопасно применять пенициллин, но только после отрицательных результатов кожного и провокационного тестирования с пенициллином. И наоборот, пациенты с реакциями на пенициллин в анамнезе и отрицательными кожными и, желательно, провокационными тестами на него могут использовать цефалоспорины второго или третьего поколения с риском реакции менее 1%.
- Т.к. у более чем 80% пациентов с реакциями на пенициллин в анамнезе наблюдаются отрицательные результаты кожных тестов с этим антибиотиком, кожное тестирование в данном случае является важным диагностическим методом, проведение которого позволяет повторно применять пенициллин пациентам, ранее помеченным как «с аллергией на пенициллин».
Лечение: основа – симптоматическая терапия (антигистаминные препараты, ГКС и другое)
- Аллергическая реакция: возможна десенситизация по протоколу.
- Неаллергическая реакция: дальнейшее использование препарата противопоказано.
- Отсроченная реакция: дальнейшее использование препарата противопоказано.
- Анафилаксия, шок: немедленное введение адреналина/эпинефрина, ГКС; дальнейшее использование препарата противопоказано.
Местные анестетики
Важные особенности:
- Нужно иметь в виду, что местные анестетики крайне редко вызывают истинную аллергию, тем не менее в отдельных научных исследованиях указывается на возможность таких реакций. Например, у 25-летней женщины с поллинозом в анамнезе в результате введения Ультракаина (при стоматологическом вмешательстве) появился генерализованный зуд, АО лица и крапивница.
- Таким образом, несмотря на то что пациенты часто жалуются на непереносимость местных анестетиков, специалисту предстоит непростая задача выяснить, с чем связана такая реакция: с аллергий, идиосинкразией, токсической реакцией, передозировкой препарата или с психогенными/вазовагальными факторами (страх и беспокойство).
Торговые названия: Ультракаин, Лидокаин, Новокаин и другие.
Частота аллергических реакций: редко, несмотря на частые обращения к врачу-аллергологу по этому поводу.
Частота других реакций на лекарства: достаточно часто, обычно психо-вегетативные и сердечно-сосудистые: беспокойство, слабость, головокружение, сердцебиение, обморок, повышение АД.
Диагностика:
- Аллергическая реакция: тестирование обычно не проводится из-за недостаточной достоверности и высокой частоты ложноположительных и ложноотрицательных результатов; провокационные тесты
- Неаллергическая реакция: измерение АД, физикальный осмотр, другое по показаниям
- Отсроченная реакция: патч-тесты
- Анафилаксия, шок: триптаза в течение 1-2 часов, другие исследования по показаниям
Лечение:
- Аллергическая реакция: ГКС+антигистаминные препараты, дальнейшее использование препарата противопоказано, требуется подбор альтернативного средства
- Неаллергическая реакция: дальнейшее использование препарата возможно с осторожностью, в зависимости от проявлений, после исключения аллергической реакции и нормальном самочувствии при применении препарата ранее.
- Отсроченная реакция: дальнейшее использование препарата противопоказано, требуется подбор альтернативного средства
- Анафилаксия, шок: триптаза
Ингибиторы АПФ
Важные особенности:
- Изолированный ангиоотек при применении иАПФ возникает из-за снижения инактивации брадикинина.
- При применении иАПФ возможно развитие кашля, чаще у женщин.
Диагностика:
- Аллергическая реакция: провокационные тесты
- Неаллергическая реакция: в зависимости от проявлений, провокационные тесты
Лечение:
- Аллергическая реакция: симптоматическое лечение, дальнейшее применение препарата противопоказано
- Неаллергическая реакция: тактика зависит от вида реакции и переносимости его пациентом; при выраженном кашле требуется замена лекарства на другой антигипертензивный препарат
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Особенности реакций:
- Аспирин и НПВП могут приводить как к обострению хронической крапивницы (НПВП-опосредованная крапивница и/или ангиоотек, протекающие по не IgE-связанному механизму), так и к ее первоначальному развитию у пациентов без факторов риска (НПВП-индуцированная крапивница и/или ангиоотек, протекающая по возможному IgE-связанному механизму).
- В 30,7% случаев вызывают фиксированную эритему.
- Обострение астмы или ринита может являться следствием использования аспирина и других НПВП – ингибиторов циклооксигеназы-1.
Диагностика [3]:
- Острая реакция: кожные тесты, тест активации базофилов, аспирин-чувствительный идентификационный тест, провокационные тесты
- Отсроченная реакция: патч-тесты, тесты активации лимфоцитов, провокационные тесты (противопоказаны у пациентов с тяжелой реакций в анамнезе)
Лечение:
- Аллергическая реакция: подбор альтернативного препарата
- Неаллергическая реакция: подбор альтернативного препарата
Литература
- Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология. Практическая медицина, Москва, 2010 г.
- Mirakian R., Ewan P.#W. BSACI guidelines for the management of drug allergy // Clin. Exp. Allergy. – 2008 Dec. – Vol. 39 (1). – P. 43-61.
- Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA. Allergy. Volume 66, Issue 7, pages 818–829, July 2011
- Клинические рекомендации. Аллергология / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2009.